2025年6月25日，由北京协和医院临床药理研究中心吴晓霏博士、王娜博士带来的“建模和模拟技术在药物研发中的实际应用”主题研讨会顺利举办。本次线上研讨会分别介绍了基于半机制化的PBPK模型预测鼻喷雾剂的系统和鼻腔药代动力学特征，并通过模拟预测中美人群的PK差异和MBMA方法在SGLT2抑制剂治疗心衰患者的实际应用案例。
现将讲座回放和Q&A答疑整理分享给大家！
直播回看
QA答疑
PBPK方面问题
1、半机制化的PBPK模型预测伐尼克兰鼻喷雾剂(OC-01)的系统/鼻腔药代动力学特征的模型建立过程？
首先要确立模型的结构，即根据生理的结构将呼吸道划分成五个部分（鼻腔、咽喉、支气管、细支气管和肺泡），其余的结构划分为中央室部分，确定模型结构之后需要自定义各个生理结构的微分方程表示药量变化情况，利用输入和输出过程来表示药物的物料平衡，方程中涉及的参数需要进行模型拟合得到，具体的方程可以查看已发表的文章：doi: 10.3389/fphar.2022.910629。
2、半机制化的PBPK模型中使用的数据是如何进行收集的？
建模使用的数据集是从公开发表的文献中进行收集的。
3、关于鼻喷雾剂（OC-01）的研究中基于模型的仿真：中美人群的PK无显著性的差异，请问差异不显著有无统计学的检验？
种族差异的评估是模型附加的部分，差异是否显著是基于两个部分评估：①药时曲线的种族差异；②PK参数的种族差异。中美人群PK参数的差异在0.8-1.2范围内，认为无显著性的种族差异。
4、如何整合药物的理化性质和实验信息，预测两个剂型达到生物等效性的机率？
生理药动学模型（PBPK）是虚拟生物等效性（VBE）分析的一个重要工具，除了整合药物的理化性质和人体参数之外，VBE考虑加入一些制剂的体外溶出数据，即体外溶出数据和PBPK模型整合进行VBE的分析，其PBPK构建的思路和常规PBPK的模型一致。
MBMA方面问题
1、基于文献的MBMA和群体PK建模的方法如何能够得到具体个体的人口统计学资料和PK数据？文献中可能仅给了描述性统计的结果或者PK参数。
基于文献中给出的血药浓度曲线图，使用数据提取软件GetData Graph Digitizer等提取数据后用于建模分析，人口统计学的数据采用均值来进行建模。
2、研究中NT-proBNP的生成速率（Kin）受AUC和基线浓度（Ebaseline）影响。其中Ebaseline通过对数线性（log）调节Kin，为什么不直接将Ebaseline作为协变量作用于Kin?
这样分析是参考一篇将NT-proBNP浓度作为效应指标的暴露效应分析的文献，文献中的公式提到Kin是NT-proBNP生成的零级速率常数，反映心肌应急增强时心衰患者的NT-proBNP释放，同时基线的NT-proBNP水平可以作为疾病严重程度的指标，即基线NT-proBNP水平对BNP的生成影响具有明确的机制，因此将基线NT-proBNP水平作为变量纳入到NT-proBNP生成的Kin参数中，而并未对其进行协变量的筛选。
3、MBMA在Phoenix NLME中的操作和实现过程？
1）首先提取文献中PK数据及PD数据。
2）建立PopPK模型：①建立基础结构模型：参考文献或药时曲线选择模型结构（房室数量）、根据数据拟合情况选择最合适的残差模型（基于-2LL值，AIC,BIC等） ②协变量筛选（如stepwise逐步方法） ③协方差模型（描述参数间的相关性） ④模型验证（包括GOF图，VPC，bootstrap方法）⑤模型模拟预测：根据文献中提取的PD数据对应的时间点模拟药物相应的AUC值。
3）建立PKPD模型：①建立基础结构模型（公式参考相应文献）②协变量筛选（如stepwise逐步方法） ③协方差模型④模型验证（内部验证包括GOF图，VPC，bootstrap方法，外部验证方法）⑤模型模拟预测：模拟相应的药效学指标。
具体方法参考已发表的文章：PMID39576469。
4、关于群体PK模型构建中协变量数据筛选不出来如何解决？
可以在构建模型的过程中尽可能纳入更多的具有异质性的人群信息，包括患者的一些协变量信息来去完善建模数据集，可能就会更好筛出协变量。
