γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受体是中枢神经系统（CNS）中主要的抑制性神经递质受体，但其在外周神经系统（PNS）及心脏等器官中的功能仍尚不明确。这类受体依据亚基组成可分为多种亚型，在脑与心脏中存在差异性表达，并与不同病理状态相关。目前的正电子发射断层显像（PET）成像所使用的放射性配体均缺乏亚型特异性。
为此，来自芬兰的科学家研发了一种靶向α1亚基的PET示踪剂。α1亚基特异性单链抗体可变区片段（scFv）1F4由单克隆抗体（mAb）1F4的可变区改造而来。通过生物正交的逆电子需求的狄尔斯-阿尔德（inverse electron demand Diels-Alder, iEDDA）反应相连接，该片段在温和条件下实现了高效的18F标记。
图注：研究摘要图
为了进行GABA-A受体α1亚基抗体的鉴定与评估，研究人员使用Schrödinger套件的BioLuminate完成了抗体靶向性分子的计算模拟分析。具体而言，使用Prime分别对两个抗体片段（作为Set1）与GABA-A受体的所有亚基（作为Set2）进行了蛋白质相互作用分析。
图注：GABA-A受体与片段抗原结合区（Fab）1F4的结构可视化及相互作用分析
随后，识别出具有特异性相互作用的残基。接下来，在多重序列比对的背景下，对GABA-A受体α1亚基中的相互作用残基进行了分析，以评估其保守性，并预测其与GABA-A受体α亚基发生类似相互作用的可能性。总之，蛋白质相互作用分析有力地支持了mAb 1F4对小鼠α1亚基的特异性。
小鼠体内PET生物分布研究显示，[18F]F-Tz-TCO-scFv1F4具备良好的药代动力学特性，可在脑、心脏及肺部与α1亚基发生特异性结合。该示踪剂有望用于评估GABA-A受体α1亚基在外周器官（尤其是心脏）中的分布与表达水平。
总的来说，这项研究成功构建出首个靶向GABA-A受体α1亚基的PET示踪剂。未来可据此开发能够穿过血脑屏障的抗体片段制剂，或是将该PET示踪剂应用于疾病模型研究。Schrödinger的模拟分析为抗体靶向特异性分子互作提供了不可替代的结构理论依据。
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结构解析发现新型可成药空间，PIPER分子对接验证抗体的高亲和力结合构象
参考资料
García de Lucas, Ángel et al. “Fluorine-18 Radiolabeled Single-Chain Antibody Variable Fragment 1F4 Targets α1-Subunit Gamma-Aminobutyric Acid Type A Receptors in Mice.” Journal of medicinal chemistry vol. 69,4 (2026): 4288-4302. doi:10.1021/acs.jmedchem.5c02984
